Prof. Dr. André C. Stiel

Gerichteter Wirkstofftransport

Bei systemischer Exposition bioaktiver Substanzen werden häufig Nebenwirkungen wie Leber- oder Cardiotoxizät beobachtet. Diese Effekte werden dadurch begünstigt, dass nur ein Bruchteil der eigentlich applizierten Dosis tatsächlich das beabsichtigte Zielorgan bzw. die Zielzelle erreicht.  Der spezifische Transport eines Wirkstoffs zu einem definierten Organ und dessen Aufnahme am beabsichtigten Ort ist daher ein erstrebenswertes Ziel um die beabsichtigte biologische Wirkung zu verstärken, die Menge an benötigter Verbindung zu minimieren und Nebenwirkungen zu reduzieren oder zu unterbinden. Aus diesem Grund befasst sich die Gruppe Plettenburg auf molekularem Level mit der Entwicklung von zellspezifischen Liganden und deren Konjugation an Wirkstoffe. Zielorgane sind dabei Leber, Muskel, Adipozyten oder beta-Zellen.

Es wäre optimal, wenn man Wirkstoffe entwickeln könnte, die bestimmte physiologische Situationen effektiv detektieren und in Reaktion darauf genau in der benötigten Menge freigesetzt werden könnten. Derartige „intelligente Wirkstoffe“ können zur schnellen, effektiven Therapie, beispielsweise von Typ 1 Diabetes, eingesetzt werden.

Design von neuen Wirkstoffen und Toolverbindungen

Die akademische Forschung an Instituten und klinischen Forschungseinrichtung bietet eine wertvolle Quelle neuartiger Signalwege und Targets zur Beeinflussung von Krankheitsbildern. Um diese Konzepte zu validieren, werden potente, selektive Toolverbindungen benötigt.  Neben klassischer Optimierung von Hits aus Hochdurchsatz-Screens oder von Naturstoffen verfolgen wir auch peptidische oder fragmentbasierte Ansätze, letztere in enger Kooperation mit Dr. Popowicz (STB, Prof. Sattler).

Eine Optimierung unter Berücksichtigung aller relevanten Optimierungsparameter wie Aktivität, metabolischer Stabilität, zell- oder intestinaler Permeabilität, Zytotoxizität oder physikochemischer Eigenschaften (Löslichkeit, pKa, LogD) ist dabei wesentlicher Bestandteil der Bemühungen, um optimale Wirkstoff-Kandidaten zu erhalten.

Chemische Sonden

Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten stellt das bislang unzureichende Verständnis physiologischer Vorgänge bei der Krankheitsentstehung und deren Abbildung in Tiermodellen dar. Für eine optimale Therapie ist es von entscheidender Bedeutung, den idealen Zeitpunkt für eine Behandlung zu bestimmen und ein Krankheitsbild in spezifische Stadien einteilen zu können, bei denen gezielte Ansätze besonders vielversprechend scheinen.

Daher stellt die Messung und Visualisierung physiologischer Vorgänge in Zellen und im lebenden Tier einen weiteren Schwerpunkt unserer Arbeit dar.  Dazu entwickeln wir neue Farbstoffe und schaltbare Sonden als Werkzeuge für die biologische Bildgebung.
Wir befassen uns mit der Entwicklung von Sonden zur Anwendung in neuen Detektionsverfahren wie photoakustischer Bildgebung oder Imaging mit kurzwelligem Infrarot-Licht. Dabei ist unser Ziel die Detektion spezifischer Metabolite oder Rezeptoren. Zudem arbeiten wir an der Entwicklung neuartiger MRT oder PET Sonden. Wir befassen  uns unter anderem mit der Messung von Enzymaktivität in-vivo oder der Charakterisierung bestimmter, gut definierter sub-Stadien von Erkrankungen.

Medizinische Chemie  Gerichteter Wirkstofftransport  Wirkstoff-Design

Tollverbindungs-Design  Chemische Sonden