Typ-1-Diabetes: Neue Erkenntnisse zur Entwicklung der Autoimmunkrankheit bei Kindern

Einzigartig: Die POInT-Studie untersucht die Blutzuckerdynamik parallel zur Entstehung der Autoimmunität

Im Rahmen der Globalen Plattform zur Prävention des Autoimmunen Diabetes (GPPAD) wird die klinische Primärpräventionsstudie POInt (Primary Oral Insulin Trial) multizentrisch in fünf Ländern und an sieben Standorten durchgeführt. POInt hat zum Ziel, die Entstehung der Inselautoantikörper zu verhindern und so der Entstehung eines Typ-1-Diabetes vorzubeugen. Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunkrankheit, bei der die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch eine fehlerhafte Reaktion des Immunsystems zerstört werden. Bisher ging man davon aus, dass dieser Prozess zunächst unerkannt im Hintergrund verläuft und erhöhte Blutzuckerwerte ein Ergebnis der Autoimmunität gegen die Betazellen sind. Jedoch wurde noch nie untersucht, wann die Betazellen zum ersten Mal betroffen sind. Die POInt Studie untersuchte darum über einen längeren Zeitraum mehr als 1.000 Kinder ab ihrem vierten Lebensmonat mit einem um zehn Prozent erhöhten Risiko für Typ-1-Diabetes. Das ermöglichte den Forschenden, den Zusammenhang zwischen Blutzuckerwerten und erster Entwicklung von Inselautoantikörpern zu analysieren.

„Unsere Forschungsergebnisse verändern das Verständnis der Entwicklung des Typ-1-Diabetes. Wir zeigen, dass Stoffwechselveränderungen früher im Krankheitsprozess auftreten, als bisher angenommen“, erklärt Anette-Gabriele Ziegler, Direktorin des Helmholtz Munich Instituts für Diabetesforschung (IDF). Gemeinsam mit einem internationalen Team untersuchte sie in der POInT Studie die prä- und postprandialen Blutzuckerwerte – also vor und nach dem Essen – sowie die Inselautoantikörper der Kinder.

Ergebnisse liefern neue Impulse für die Forschung

Die Auswertung der Forschenden zeigte, dass die Blutzuckerkonzentrationen kurz nach der Geburt entgegen bisheriger Annahmen keinen stabilen Zustand erreichen. Stattdessen fallen sie im ersten Lebensjahr ab und steigen im Alter von ungefähr 1,5 Jahren wieder an. „Die dynamischen Veränderungen der Blutzuckerwerte während der ersten Lebensjahre sind verblüffend. Vermutlich werden hier frühe Veränderungen der Bauchspeicheldrüseninseln wiedergespiegelt. Das ist ein deutliches Signal dafür, dass wir die Beziehung zwischen Zuckerstoffwechsel und Bauchspeicheldrüse während der ersten Lebensphase intensiver untersuchen müssen“, erklärt Katharina Warncke, Oberärztin der Kinderendokrinologie/Diabetologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin und Wissenschaftlerin am IDF. Eine weitere spannende Beobachtung: Im Vergleich zu Kindern ohne Autoimmunreaktion wiesen Kinder, die eine Autoimmunität entwickelt haben, bereits zwei Monate vor der Bildung der Autoantikörper erhöhte Blutzuckerwerte auf. Dieser Unterschied blieb im weiteren Verlauf bestehen. Zudem waren auch die Blutzuckerwerte vor dem Essen nach dem ersten Auftreten von Autoantikörpern erhöht.

Rätsel um das Ereignis, das die Autoimmunreaktion begünstigt

Die Forschenden konnten feststellen, dass der Blutzuckerstoffwechsel sehr früh im Leben dynamisch verläuft und den Häufigkeitsgipfel der Inselautoantikörperentstehung spiegelt – dies deutet auf eine Phase von Aktivität und Anfälligkeit der Inselzellen hin. „Die starke Veränderung der postprandialen Blutzuckerwerte kurz vor dem ersten Nachweis von Autoantikörpern lässt ein Ereignis vermuten, das die Funktion der Betazellen beeinträchtigt. Dieses Ereignis geht der Autoimmunreaktion voraus und trägt zu ihrer Entwicklung bei. Da sich die Betazellfunktion nach der ersten Antikörperbildung weiter verschlechtert, scheint es sich um eine dauerhafte Schädigung der Inselzellen zu handeln, die die Blutzuckerregulation destabilisiert “, erklärt Warncke.

“Das beobachtete Verhältnis zwischen Blutzuckerwerten und erstmaliger Autoimmunreaktion ist faszinierend. Jetzt wissen wir, dass der Krankheitsmechanismus vermutlich direkt an den Inseln des Pankreas ausgelöst wird. Damit können wir die Ursache der chronischen Erkrankung gezielter erforschen,” sagt Ezio Bonifacio, Professor am Zentrum für Regenerative Therapien der Technischen Universität Dresden.

Die Wissenschaftler:innen fanden also heraus, dass sich Stoffwechselveränderungen viel früher im Krankheitsverlauf zeigen, als bislang angenommen: Sie können der Autoimmunität vorausgehen oder parallel dazu stattfinden. Die Forschenden vermuten, dass der plötzliche Anstieg der Blutzuckerwerte nach dem Essen und kurz vor der Entwicklung von Antikörpern mit einer veränderten Funktion der Inselzellen zusammenhängt.

Das Ziel: weniger Neuerkrankungen

„Veränderungen der Blutglukose könnten somit künftig als Indikator für eine Fehlfunktion der Inselzellen und den möglichen Beginn von Autoimmunität gegen die Beta-Zellen dienen“, fasst Ziegler zusammen. Dafür bedarf es aber einer weiteren, intensiven Erforschung des Glukosestoffwechsels und weiterer Biomarker in der frühen Kindheit. Ziel aller Bemühungen der Wissenschaftler:innen ist es, die Zahl der Neuerkrankungen mit Typ-1-Diabetes zu verringern. Aktuell sind vier von 1.000 Kindern in den westlichen Industrienationen von der chronischen Krankheit betroffen.

Über GPPAD

Helmholtz Munich koordiniert die „Globale Plattform zur Prävention des Autoimmunen Diabetes“ (GPPAD). GPPAD ist einen Zusammenschluss von sieben akademischen Forschungseinrichtungen und Kliniken in Europa, die gemeinsam eine internationale Infrastruktur für Präventionsstudien zu Typ-1-Diabetes etablieren. Studien zur Früherkennung eines erhöhten genetischen Risikos für Typ-1-Diabetes und zur Prävention der Erkrankung werden aktuell in Belgien (Universitätsklinikum Leuven), Deutschland (Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München; Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden; Kinder- and Jugendkrankenhaus auf der Bult, Hannover), dem Vereinigten Königreich (Universität Oxford), Polen (Medizinische Universität Warsaw), und Schweden (Skåne Universitätskinikum, Malmö) angeboten. GPPAD wurde im Jahr 2015 initiiert und wird aus dem US-amerikanischen Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust gefördert.

Zu den Personen

Prof. Dr. Anette-Gabriele Ziegler, Direktorin des Helmholtz Munich Instituts für Diabetesforschung (IDF) und Professorin (W3), Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, Medizinische Fakultät, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

PD Dr. Katharina Warncke, Oberärztin der Kinderendokrinologie/Diabetologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin - eine Kooperation der München Klinik und des Klinikums rechts der Isar der TUM und Wissenschaftlerin am IDF.

Originalpublikation

Warncke et al., 2022: Elevations in blood glucose before and after the appearance of islet autoantibodies in children. JCI.