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Neue Erkenntnisse aus der Parkinsonforschung: Hemmung der SHH-Signaltransduktion als möglicher früher Behandlungsansatz

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In einem interdisziplinären Ansatz haben Helmholtz Munich Forschende in Kooperation mit weiteren Parkinsonforschern menschliche Zellen, die aus Parkinson Patient:innen gewonnen wurden, dazu genutzt, ein zelluläres Modell des frühen Parkinson zu etablieren. Die Analyse dieses zellulären Modells mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung und der anschließenden Validierung ergab Erstaunliches...

Bereits in diesem frühen Modell des idiopathischen Parkinsons liegt eine Fehlfunktion der Mitochondrien vor. Hinzu kommt die abnorme Ausprägung von primären Zilien, einem Zellorganell, das für die Interaktion der Zelle mit seiner Umgebung verantwortlich ist. Beide krankheitsassoziierten Phänotypen können durch die Inhibition der SHH-Signaltransduktion normalisiert werden.

„Wir haben herausgefunden, dass primäre Zilien und der SHH-Signalweg eine zentrale Rolle in der Entstehung des idiopathischen Parkinsons spielen könnten. Das ist für das Feld der Parkinsonforschung neu. Weitere Forschung wird die molekularen Abhängigkeiten zwischen Bioenergetik, primären Zilien und SHH aufzeigen“, sagt der Erstautor der Studie Sebastian Schmidt.

Wolfgang Wurst, korrespondierender Autor der Studie und Direktor des Helmholtz Munich Instituts für Entwicklungsgenetik fügt hinzu: „Basierend auf diesen Daten erhoffen wir uns, dass in Zukunft, durch die Hemmung der SHH-Signaltransduktion die mitochondrialen und ziliären Dysfunktionen normalisiert werden können. Dies wäre ein erster Schritt in Richtung krankheitsmodulierender Therapie, die für die Parkinson-Krankheit bisher immer noch fehlt."

Die Parkinson-Krankheit, früher als Schüttellähmung bezeichnet, ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in Deutschland. Sie betrifft allein in Deutschland ca. 400.000 Menschen und kann weder geheilt noch kann ihr Fortschreiten verlangsamt werden. Dabei leiden ca. 90 Prozent der Patient:innen an der idiopathischen Form der Erkrankung, deren molekularen Ursachen nur unzureichend verstanden sind. Wohl ein Grund dafür, dass es für diese Krankheit immer noch keine ursächliche, sondern nur eine symptomatische Therapie gibt.

Hinzu kommt, dass die Parkinson-Krankheit sich schleichend entwickelt und häufig über Jahrzehnte unbemerkt bleibt. Wenn das für die Krankheit typische Zittern und die Muskelsteifheit beginnt, sind bereits ein großer Teil von Nervenzellen zerstört. Der bisherige Misserfolg von krankheitsmodifizierenden Maßnahmen bei Parkinson könnte zum Teil darauf zurückzuführen sein, dass die Pathologie bei etabliertem Parkinson zu weit fortgeschritten ist, als dass die entsprechenden Behandlungen wirksam sein könnten bzw. die frühe „unbemerkte“ Pathologie sich von der fortgeschrittenen unterscheidet.

 

Originalpublikation:

Schmidt, S., Luecken, M.D., Trümbach, D. et al.: Primary cilia and SHH signaling impairments in human and mouse models of Parkinson’s disease. Nat Commun 13, 4819 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32229-9