Der Zelltod spielt eine essenzielle Rolle für die Funktionsweise nahezu aller vielzelligen Organismen. Er trägt zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts in Geweben bei, indem beschädigte oder fehlerhafte Zellen eliminiert werden. Es gibt eine Reihe verschiedener regulierter Prozesse für den Zelltod: ein Beispiel ist die Ferroptose. Durch eisenabhängige oxidative Schäden an zellulären Lipiden, die ein wesentlicher Bestandteil von Zellmembranen sind, werden diese abgebaut, wodurch die Zelle schließlich abstirbt. Ferroptose tritt in einer Reihe von degenerativen Erkrankungen auf, einschließlich Neurodegeneration, akuter Nieren- und Leberschädigung und vielen anderen. Darüber hinaus ist bereits bekannt, dass mehrere Krebsarten anfällig für einen Zelltod mittels Ferroptose sind. Daher ist ein vertieftes Verständnis der molekularen Mechanismen von Ferroptose entscheidend, um spezifische Zielstrukturen für eine gezielte Therapie zu identifizieren. Obwohl in der vergangenen Dekade erhebliche Fortschritte bei der Erforschung der Mechanismen zur Induktion oder Hemmung der Ferroptose erzielt wurden, bleiben viele regulatorische Einzelheiten noch unentdeckt.
Farnesoid X Receptor Aktivierung durch Gallensäure verhindert den Zelltod durch Ferroptose
Ein Team von Forschenden um Dr. Kamyar Hadian aus der Abteilung Signaling und Translation von Helmholtz Munich identifizierte neue regulatorische Komponenten Im Ferroptoseprozess. Die Wissenschaftler:innen behandelten Zellen mit tausenden verschiedenen Wirkstoffen und analysierten anschließend, wie viele der Zellen noch leben. So konnten Signalwege und Regulatoren identifiziert werden, die im Zusammenhang mit Ferroptose stehen. Der Farnesoid X Receptor (FXR) im Zellkern hat sich als ein wirksamer negativer Regulator der Lipidperoxidation und somit auch von Ferroptose erwiesen. Der FXR ist hauptsächlich in der Leber, Niere und im Dünndarm zu finden und wird durch Gallensäure aktiviert. In der neuen Studie aus dem Fachjournal Nature Communications wird deutlich, dass der FXR ein zentraler Regulator der Ferroptose ist. Er steigert die Proteinkonzentration von entscheidenden Schlüsselregulatoren der Ferroptose wodurch effektiv die Lipidperoxidation und die Ferroptose unterbunden wird. Schlussfolgernd kann die Aktivierung des FXR durch Gallensäuren oder spezifische kleine Moleküle Zellen vor Zelltod durch Ferroptose bewahren.
Die Erkenntnisse legen nahe, dass der FXR in Organen und Geweben, die üblicherweise einer erhöhten Belastung durch Toxine oder Arzneimittelmetaboliten ausgesetzt sind, verstärkt aktiviert wird, um die Zellen vor dem ferroptotischen Zelltod zu schützen. Zukünftige Studien könnten innovative Wirkstoffe zur Prävention des Zelltods durch Ferroptose bei degenerativen Erkrankungen wie akuter Nieren- oder Leberschädigung evaluieren. Zusätzlich offenbart diese Studie eine unerwartete neue Funktion für Gallensäuren als Hemmstoffe der Lipidperoxidation und der Ferroptose.
Originalpublikation
Tschuck et. al (2023): Farnesoid X Receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-42702-8
Über die Wissenschaftler:innen
Juliane Tschuck, Doktorantin in der Abteilung Signaling and Translation bei Helmholtz Munich
Dr. Kamyar Hadian, stellvertretender Direktor der Abteilung Signaling and Translation bei Helmholtz Munich
