Innovative antivirale Abwehr mit neuem CRISPR-Tool

Während sich die Welt auf künftige und anhaltende globale Gesundheitsbedrohungen durch RNA-Viren wie bei der SARS-CoV-2-Pandemie vorbereitet, werden wegweisende Fortschritte in der antiviralen Entwicklung zu einer entscheidenden Waffe im Kampf gegen diese Infektionskrankheiten. Im Mittelpunkt dieser Innovation steht die Erforschung von CRISPR/Cas13-Systemen, die für ihre programmierbaren Fähigkeiten zur Manipulation von RNAs bekannt sind und sich zu unverzichtbaren Werkzeugen für verschiedene RNA-Targeting-Anwendungen entwickelt haben. Ein erhebliches Hindernis hat jedoch die Wirksamkeit von Cas13d beeinträchtigt: seine Beschränkung auf den Zellkern von Säugetierzellen. Dies schränkte seinen Nutzen bei zytosolischen Anwendungen, wie z. B. programmierbaren antiviralen Therapien, drastisch ein.

Eine wirksame antivirale Lösung

Ein wissenschaftliches Team um Prof. Wolfgang Wurst, Dr. Christoph Gruber und Dr. Florian Giesert (Institut für Entwicklungsgenetik bei Helmholtz Munich und Lehrstuhl für Entwicklungsgenetik an der TUM), welches intensiv mit den Teams von Dr. Gregor Ebert (Institut für Virologie bei Helmholtz Munich und an der TUM) und von Prof. Andreas Pichlmair (Institut für Virologie an der TUM) zusammenarbeitete, hat diese Herausforderung, die mit der zytosolischen Inaktivität von Cas13d verbunden ist, erfolgreich gemeistert. Durch sorgfältiges Screening und Optimierung entwickelten die Forschenden eine transformative Lösung: Cas13d-NCS, ein neuartiges System, das in der Lage ist, nukleäre crRNAs in das Zytosol zu transferieren. crRNAs, oder CRISPR-RNAs, sind kurze RNA-Moleküle, die den CRISPR-Cas-komplex zu bestimmten Zielsequenzen leiten, um dort präzise Veränderungen durchzuführen. Im Zytosol zielt der Protein-crRNA-Komplex auf komplementäre RNAs ab und baut sie mit bisher unerreichter Präzision ab. Mit bemerkenswerter Effizienz übertrifft Cas13d-NCS seine Vorgänger beim Abbau von mRNA-Zielen und bei der Neutralisierung selbstreplizierender RNA, darunter Stämme des RNA-Virus der Venezolanischen Pferdeenzephalitis (VEE) und mehrere Varianten von SARS-CoV-2, und erschließt damit das volle Potenzial von Cas13d als programmierbares antivirales Werkzeug.

Neue Definition der Therapeutik-Landschaft für RNA-Viren

Dieser bedeutende Fortschritt ist ein wichtiger Schritt zur Bekämpfung von Pandemien und zur Stärkung unseres therapeutischen Repertoires gegen künftige Ausbrüche. Die Auswirkungen der Studie gehen über die traditionellen antiviralen Strategien und CRISPR-Systeme hinaus und eröffnen neue Möglichkeiten in der Präzisionsmedizin, indem sie die strategische Manipulation der subzellulären Lokalisierung von CRISPR-basierten Interventionen ermöglichen.

„Dieser Durchbruch in der antiviralen Entwicklung mit Cas13d-NCS ist ein entscheidender Moment in unserem laufenden Kampf gegen RNA-Viren“, sagt Prof. Wolfgang Wurst. „Diese Errungenschaft zeigt die Kraft der kollaborativen Innovation und des menschlichen Einfallsreichtums in unserem Streben nach einer gesünderen und widerstandsfähigeren Welt.“

Über den Wissenschaftler

Prof. Wolfgang Wurst, Direktor des Instituts für Entwicklungsgenetik bei Helmholtz Munich und Inhaber des Lehrstuhls für Entwicklungsgenetik an der TUM, Partner des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und Mitglied des Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy)