Sattler Lab

Molekulare Erkennung in der Regulation der Genexpression und Signalgebung

Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe Sattler liegt auf dem Verständnis der strukturellen Grundlagen von Protein-RNA-Interaktionen, die für verschiedene Aspekte der Genexpression funktionell wichtig sind, beispielsweise für die Regulation des (alternativen) prä-mRNA-Spleißens und der Gen-Silencing durch nicht-kodierende RNAs (siRNAs, miRNAs). Mehr als 90 % der menschlichen Multi-Exon-Gene werden alternativ gespleißt, und eine Fehlregulation des Spleißens wird mit verschiedenen menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Das Spleißosom ist eine hochdynamische Maschinerie, die zahlreiche Protein-RNA-Interaktionen beinhaltet. Während der verschiedenen Schritte, die schließlich zum Spleißen der prä-mRNA führen, werden diese Komplexe kontinuierlich neu angeordnet, und ihre Zusammensetzung kann, beispielsweise im Kontext des alternativen Spleißens, moduliert werden. Dies erfordert zwar dynamische molekulare Interaktionen, doch spezifische und dichte Komplexe entstehen durch die kooperative Kombination mehrerer schwacher Protein-Protein- und Protein-RNA-Interaktionen. Aktuelle Projekte konzentrieren sich auf Protein-Protein- und Protein-RNA-Interaktionen, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des konstitutiven und alternativen Spleißens sowie anderer Aspekte des RNA-Stoffwechsels mit nicht-kodierenden RNAs spielen.

NMR eignet sich hervorragend zur Untersuchung solcher dynamischen und transienten Interaktionen in Lösung. Wir implementieren und entwickeln integrierte strukturbiologische Ansätze, die NMR-Spektroskopie und Kleinwinkelneutronen- und/oder Röntgenstreudaten (SAXS/SANS) mit kristallographischen und anderen Informationen kombinieren, um molekulare Mechanismen hochmolekularer Proteinkomplexe in Lösung zu untersuchen.

Ein weiterer Forschungsbereich sind Strukturuntersuchungen von Proteinen und Proteinkomplexen, die an verschiedenen Aspekten der zellulären Signalgebung und der peroxisomalen Biogenese beteiligt sind. Hier wollen wir die strukturellen Grundlagen kritischer Protein-Protein-Interaktionen verstehen, mit einem Schwerpunkt auf Proteinen, die mit menschlichen Krankheiten in Verbindung stehen.

Wir initiieren außerdem Studien zum strukturbasierten Design niedermolekularer Inhibitoren als i) Ausgangspunkte für pharmazeutische Interferenzen und ii) als Werkzeuge zur Modulation und Überwachung der zellulären Signalgebung. Ziel dieser Studien ist die Identifizierung optimierter kleiner chemischer Verbindungen mithilfe strukturbasierter Ansätze. Die NMR ist ein effizientes Werkzeug für einen solchen strukturbasierten chemisch-biologischen Ansatz, da sie nicht nur die Bestimmung dreidimensionaler Strukturen in Lösung ermöglicht, sondern auch die Ligandenbindung von Biomolekülen effizient erkennt und kartiert.