Molecular Targets and Therapeutics Center Institut für Strukturbiologie
Vom größten Molekülkomplex bis hin zum kleinsten Molekül wird die Funktion eines Objekts durch seine Struktur bestimmt. Es ist unmöglich, die Funktionsweise eines Objekts genau zu bestimmen und zu verstehen, ohne seine Struktur zu kennen. Das Institut für Strukturbiologie erforscht die räumlichen Strukturen biologischer Makromoleküle, d.h. von Proteinen, Nukleinsäuren (RNA und DNA) und deren Komplexen. Diese Strukturdaten helfen uns, die molekularen Mechanismen zellulärer Prozesse und krankheitsbedingter Abläufe zu verstehen.
Vom größten Molekülkomplex bis hin zum kleinsten Molekül wird die Funktion eines Objekts durch seine Struktur bestimmt. Es ist unmöglich, die Funktionsweise eines Objekts genau zu bestimmen und zu verstehen, ohne seine Struktur zu kennen. Das Institut für Strukturbiologie erforscht die räumlichen Strukturen biologischer Makromoleküle, d. h. von Proteinen, Nukleinsäuren (RNA und DNA) und deren Komplexen. Diese Strukturdaten helfen uns, die molekularen Mechanismen zellulärer Prozesse und krankheitsbedingter Abläufe zu verstehen.
Über unsere Forschung
Wir verwenden und entwickeln moderne Techniken der Lösungs- und Festkörper-NMR-Spektroskopie sowie der Röntgenkristallographie, um die strukturellen Details komplexer Biomoleküle aufzuklären. Diese Daten werden mit ergänzenden Informationen aus der Kleinwinkel-Röntgen- und/oder Neutronenstreuung (SAXS/SANS) und biophysikalischen Techniken (z. B. isothermische Titrationskalorimetrie, statische und dynamische Lichtstreuung) kombiniert, um die Struktur-Funktionsbeziehungen von Biomolekülen zu beschreiben. Computergestützte Methoden liefern zusätzliche Erkenntnisse in den Fällen, in denen es schwierig ist, präzise experimentelle Daten zu erhalten.
Forschungsgruppen
Molekulare Erkennung bei der Regulierung von Genexpression und Signalübertragung
Wir kombinieren die kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) in der integrativen Strukturbiologie mit Röntgenkristallographie, SAXS, SANS, Kryo-EM und biophysikalischen Techniken, um die Struktur, Wechselwirkungen und Dynamik von Biomolekülen in Lösung zu untersuchen und in der strukturbasierten Wirkstoffentwicklung einzusetzen.
Festkörper NMR von Amyloiden und Membranproteinen
Unsere Gruppe beschäftigt sich mit der strukturellen Charakterisierung von Biomolekülen mittels MAS-Festkörper- und Lösungs-NMR-Spektroskopie, wobei der Schwerpunkt auf amyloidogenen Peptiden und Proteinen sowie Membranproteinen liegt. Unsere Forschung gliedert sich in die Bereiche
1) Verständnis in atomarer Auflösung der Mechanismen, die zur Proteinaggregation führen,
2) Untersuchung großer Proteinkomplexe, die sich nicht durch NMR in Lösung oder Kristallographie untersuchen lassen,
3) Struktur von Membranproteinen und
4) Entwicklung von Methoden der Festkörper-NMR zur Quantifizierung der Struktur und Dynamik von Biomolekülen
RNA Lokalisierung and intrazellulärer Transport
Unser Hauptinteresse gilt dem Verständnis der Gesetzmäßigkeiten der RNA-vermittelten Genregulierung und ihrem Beitrag zur Entwicklung von Krankheiten. Zu unseren Forschungsinstrumenten gehören Strukturbiologie und Biophysik, RNA- und Proteinbiochemie sowie verschiedene Aspekte der Zellbiologie.
Strukturbiochemie von Membranen
Unser Ziel ist es, die Struktur, die Dynamik und die Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen und Partnerproteinen ausgewählter Membranproteinsysteme zu charakterisieren, um wesentliche Erkenntnisse über ihre Funktionalität zu gewinnen und rationale Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten zu erleichtern.
Unser Hauptinstrument zur Erreichung dieses Ziels ist die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR). Um Membranproteine in einer nativen Lipidumgebung untersuchen zu können, entwickeln wir neuartige und fortschrittliche Membranmimetika, so genannte Phospholipid-Nanodiscs, für deren Einsatz in biochemischen, biophysikalischen und strukturellen Studien.
Wir arbeiten an biologisch wichtigen Systemen wie mitochondrialen Membranproteinen, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) und den dazugehörigen G-Proteinen sowie Metaboliten-Transportern in Pflanzen. Diese Membranproteine sind an Stoffwechselkrankheiten, neurologischen Störungen und Krebs beteiligt oder liefern Energie für das Pflanzenwachstum und die Erzeugung von Biomasse. Neben der NMR verwenden wir Elektronenmikroskopie, Röntgenkristallographie und eine Vielzahl anderer biophysikalischer, biochemischer und rechnerischer Methoden.
Mehr
Strukturbasierte Wirkstofforschung
Der Schwerpunkt unserer Forschung ist die Entwicklung von Wirkstoffen mit Schwerpunkt auf Protein-Protein-Wechselwirkungen sowie die Suche nach neuen Targets. Das Protein-Protein-Interaktom bietet eine enorme Anzahl von Protein-Protein-Interaktionen (PPI), die als therapeutische Targets genutzt werden können. Die Entwicklung von PPI-Modulatoren ist jedoch schwierig, da es an Substraten mangelt, die als Ausgangspunkt für die Entwicklung von Analoga verwendet werden können, die Schnittstellen in der Regel groß und die Bindungsenergien zerstreut sind. PPI erfordern in der Regel Verbindungen mit einzigartigen chemischen Eigenschaften, die in heutigen Screening-Bibliotheken nur selten zu finden sind. Wir verwenden strukturbasierte Berechnungsmethoden, um PPI-Modulatoren zu identifizieren. Mit Hilfe von fragmentbasiertem Screening, NMR-basierter SAR-Bewertung und Röntgenkristallographie entwerfen wir Moleküle, die als chemische Sonden zur Validierung des therapeutischen Konzepts von PPI dienen und zu Arzneimittelkandidaten optimiert werden können.
Informatik & Chemische Biologie
Die Gruppe Chemoinformatik & Chemische Biologie entwickelt Berechnungstools für die Wirkstoffforschung, darunter das Virtual Computational Chemistry Laboratory (VCCLAB, http://www.vcclab.org) und das On-line CHEmical Modeling Environment (OCHEM, https://ochem.eu) in enger Zusammenarbeit mit dem Spin-off-Unternehmen BIGCHEM GmbH (https://bigchem.de/).
Therapeutische Antikörper
Tumorspezifische monoklonale Antikörper
Die antikörperbasierte Therapie von Krebs ist eine der größten Erfolgsgeschichten der personalisierten Medizin. Zwar ist das Konzept, Antikörper als "Wunderwaffen" bei der Behandlung und Erkennung von Krebseinzusetzen, schon lange bekannt, aber die Zahl der derzeit verfügbaren Antikörper ist noch zu gering. Eine zentrale Herausforderung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Antikörper für die Klinik ist die Identifizierung geeigneter und zugänglicher Zielmoleküle auf der Oberfläche von Krebszellen. Wir verfolgen einen firmeneigenen Ansatz zur Generierung und Bewertung neuartiger Antikörper mit Potenzial für die Krebsbehandlung und -erkennung.
Entwicklung einer neuen experimentellen Therapie für das Glioblastom
Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist die häufigste und aggressivste Form von Gehirntumoren mit einer schlechten Prognose. Als erstes translationales Projekt entwickeln wir eine neue experimentelle Immuntherapie für die Behandlung des Glioblastoms. Dieser Ansatz basiert auf unserem Antikörper 6A10, der an ein Enzym bindet, das auf der Oberfläche von Glioblastomzellen, nicht aber im normalen Gehirn vorhanden ist. Der mit einer radioaktiven Ladung ausgestattete Antikörper wird in das Loch injiziert, das nach der chirurgischen Entfernung des Tumors verbleibt. Von dort aus wandert der Antikörper in das umliegende Hirngewebe. Trifft er auf eine verbliebene Krebszelle, bindet er an diese und zerstört sie - hoffentlich -. Residierende Tumorzellen, die nach der Operation im Gehirn zurückbleiben, sind die Ursache für das Wiederauftreten der Krankheit, und unser Ansatz zielt darauf ab, das rezidivfreie Überleben deutlich zu verlängern.
Spin-off-Unternehmen 'Eximmium'
Wir verfolgen aktiv die Kommerzialisierung unserer firmeneigenen therapeutischen Antikörperkandidaten. Eximmium wird sich auf die Entwicklung und präklinische Validierung von eigenen First-in-class-Antikörpern konzentrieren. Derzeit führen wir Gespräche mit verschiedenen potenziellen Investoren.
Die Protein Expressions- und Aufreinigungsfacility (PEPF) wurde im Herbst 2009 gegründet, um Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München bei der Herstellung von rekombinanten Proteinen schneller und besser zu unterstützen zu können. Um dieses Ziel zu erreichen, stellt PEPF Unterstützung und Training, Materialien und Einrichtungen für die Kultivierung von Bakterien und Insektenzellen sowie für die Aufreinigung und biochemische und biophysikalische Charakterisierung von Proteinen bereit.
PEPF stellt auch rekombinante Proteine für den allgemeinen Gebrauch (z. B. Proteasen und Polymerasen) und, in Zusammenarbeit mit einzelnen Forschern, spezifische Proteine für eine breite Palette von Anwendungen her, einschließlich Struktur- und Funktionsstudien, Screening kleiner Liganden und Antikörperherstellung.
Die Implementierung einer makromolekularen Kristallographie-Plattform am STB ist eine wichtige strukturbiologische Technologie auf dem Campus. Derzeit ist die Plattform mit einem Mosquito-Kristallisationsroboter für das automatisierte Hochdurchsatz-Screening des Kristallwachstums im 96-Well-Format und in Volumina von nur 200 nl ausgestattet. Routinemäßig werden bis zu tausend verschiedene Kristallisationsbedingungen mit einer breiten Palette von Puffern und Fällungsmitteln getestet. Sobald die ersten Kristalle gewonnen sind, beginnt der Optimierungsprozess im automatisierten oder manuellen Modus, um isolierte Kristalle von ausreichender Größe und Qualität für die Röntgenbeugungsexperimente zu erhalten.
Für Röntgenbeugungsexperimente und Datenerfassung haben wir regelmäßigen Zugang zur P11-Beamline am Deutschen Elektronen Synchrotron (DESY) der Helmholtz-Gemeinschaft in Hamburg und zur European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) in Grenoble, Frankreich. Die Plattform verfügt über die gesamte erforderliche Hard- und Software sowie das Know-how für die Datenverarbeitung, Strukturauflösung, -verfeinerung und -analyse. Für die Entwicklung von Wirkstoffen liefert die Anlage hochaufgelöste Strukturen von Inhibitoren, die an ihre Targets gebunden sind, und ermöglicht so deren strukturbasierte, rationale Optimierung. Damit ergänzt und stärkt sie die bestehenden Methoden zur Wirkstoffforschung am HMGU. Darüber hinaus erweitert die Plattform die verfügbaren Methoden zum Verständnis der mechanistischen Grundlagen biologischer Prozesse.
Die Plattform wurde vom Niessing-Labor am Institut für Strukturbiologie installiert und wird auch von diesem betrieben. Dr. Robert Janowski ist der Röntgenkristallographie-Experte, der die Plattform leitet. Für weitere Informationen kontaktieren Sie uns bitte.
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Wissenschaftler am STB
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