Rechnergestützte Vorhersage von Störungen in Einzelzellen
Auswirkungen von Arzneimitteln hinsichtlich Dosierung, zeitlicher Gabe, möglichen Kombinationen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Interventionen wie Gen-Knockouts vorherzusagen, ist teilweise experimentell schwierig und zeitaufwändig. Nichtsdestotrotz handelt es sich um eine der wichtigsten Aufgaben bei der Arzneimittelentwicklung und in der pharmazeutischen Forschung. Ein Team von Forschenden, darunter Dr. Mohammad Lotfollahi und Carlo de Donno (beide Erstautoren), sowie Prof. Fabian Theis von Helmholtz Munich in Zusammenarbeit mit Meta AI, hat das erste quelloffene rechnergestützte Modell auf Basis generativer Künstlicher Intelligenz entwickelt, um Störungen in Zellen vorherzusagen, zu interpretieren und zu priorisieren. Dies kann das Testen von Wirkstoffkandidaten beschleunigen und als Leitfaden für experimentelle Validierung dienen
Die Suche nach wirksamen Kombinationen von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs ist heute eines der größten Herausforderungen in der pharmazeutischen Forschung. Die Anzahl der möglichen Kombinationen wird nahezu unendlich, wenn verschiedene Medikamente und Dosierungen berücksichtigt werden, und kann experimentell nicht realistisch erforscht werden. Wissenschaftler:innen von Helmholtz Munich in Zusammenarbeit mit Meta AI haben ein neues Deep-Learning-Modell entwickelt, das den Effekt kombinatorischer Störungen auf das Transkriptom einzelner Zellen über verschiedene Dosierungen oder Zeitpunkte vorhersagen kann. Dieses Modell, der Compositional Perturbation Autoencoder (CPA), verwendet self-supervised learning und generative Methoden und zerlegt die Genexpression in Störungs- und Kovariatenkomponenten, die dann kombiniert werden können, um Vorhersagen außerhalb der Verteilung zu generieren.
CPA kann erfolgreich Auswirkungen auf mRNA Level von Störungen in unterschiedlichen biologischen Szenarien in Einzelzellen vorhersagen und ist das erste Modell, das Vorhersagen für kombinatorische Störungen generieren kann. Dadurch ebnet es den Weg für in silico Hypothesengenerierung, die zur Identifizierung wirksamer Medikamente und zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden führen kann. CPA steht als Open-Source-Software zur Verfügung und wurde speziell mit einer einfachen Nutzung für den Einsatz in der Einzelzellgenomik entwickelt. Das Modell hat Potenzial den explorativen Prozess zur Identifizierung von Medikamentenkombinationen mit erwünschten Ergebnissen drastisch zu beschleunigen durch gezielte Experimente mit reduziertem Zeit- und Kostenaufwand.
Über die Wissenschaftler
Prof. Dr. Dr. Fabian Theis, Leiter des Computational Health Centers bei Helmholtz Munich; Professor für Mathematical Modelling of Biological Systems bei der technischen Universität München (TUM), TUM School of Life Sciences Weihenstephan, TUM School of Computation, Information and Technology; assoziiertes Mitglied am Wellcome Sanger Institut.
Kontakt: fabian.theis@helmholtz-munich.de
Mohammad Lotfollahi, Gruppenleiter in dem Labor von Fabian Theis bei Helmholtz Munich
Carlo de Donno, Doktorand an der TUM School of Life Sciences an der technischen Universität München (TUM)
Originalpublikation
Lotfollahi et al. (2023): Predicting cellular responses to complex perturbations in high-throughput screens. Molecular Systems Biology. DOI: https://doi.org/10.15252/msb.202211517
Weitere Informationen
Link zu der open-source Software Compositional Perturbation Autoencoder (CPA): https://github.com/facebookresearch/CPA
Informationen zur Finanzierung
F.J.T. acknowledges support by the BMBF (grant number L031L0214A, grant number 01IS18036A and grant number 01IS18053A), by the Helmholtz Association (Incubator grant sparse2big, grant number ZT-I-0007) and by the Chan Zuckerberg Initiative DAF (advised fund of Silicon Valley Community Foundation, 2018-182835 and 2019-207271). This work was further supported by Helmholtz Association's Initiative and Networking Fund through Helmholtz AI [grant number ZT-I-PF-5-01]. M.L acknowledges financial support from Joachim Herz Foundation.