Forschungsgruppe „Signalübertragung und Immunität“

Spezifische T- und B-Zell-Antigenrezeptoren (TCR und BCR), die auf der Oberfläche von Lymphozyten exprimiert werden, erkennen krankheitserregende Pathogene, die in den menschlichen Körper eindringen. Die Antigenerkennung durch Lymphozyten löst eine adaptive Immunantwort aus, die die eindringenden Krankheitserreger effizient eliminiert und ein langfristiges Immungedächtnis aufbaut, um vor einer erneuten Infektion zu schützen. Zelluläre Signalkaskaden leiten die TCR- und BCR-Signale innerhalb der T- und B-Zellen weiter, um eine physiologische Reaktion zu koordinieren, die zur Aktivierung, Differenzierung und zu den Effektorfunktionen der Lymphozyten führt. Wir untersuchen die detaillierten molekularen Mechanismen der TCR- und BCR-Signalwege unter physiologischen Bedingungen. Unser Ziel ist es, alle entscheidenden Akteure der Immunsignalisierung zu identifizieren und zu klären, wie diese gesteuert werden. Auf diese Weise wollen wir verstehen, wie die Lymphozyten-Signalübertragung das empfindliche Gleichgewicht zwischen optimaler Immunaktivierung und Immuntoleranz aufrechterhält, was als Grundlage für zukünftige Strategien in der Immuntherapie dienen kann.

Ein Schwerpunkt unserer Arbeit ist der CBM-Signalkomplex, eine Plattform höherer Ordnung, die aus den Kernuntereinheiten CARD11, BCL10 und MALT1 besteht. Der CBM-Komplex fungiert als „Gatekeeper“ und „Schrittmacher“ für die Lymphozytenaktivierung und geht Verbindungen mit einer Vielzahl positiver und negativer Regulatoren ein, was zu einer nichtlinearen Signalausbreitung führt. Aufgrund seiner doppelten Rolle als Gerüstkomponente und Protease ist MALT1 für das Verständnis der Funktion des CBM-Komplexes von besonderem Interesse. Der CBM-Komplex dient als Paradigma dafür, wie molekulare Assemblierungen höherer Ordnung die Aktivierung oder Unterdrückung zellulärer Signalwege erleichtern können, indem sie die Nähe großer Proteinnetzwerke induzieren.

Das Überleben und das Wachstum vieler aggressiver Lymphome beruhen auf einer chronischen B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalübertragung. Wir haben gezeigt, dass die konstitutive Aktivierung der MALT1-Protease zum Überleben des aktivierten B-Zell-Typs des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (ABC-DLBCL) beiträgt, einer sehr häufigen und hochmalignen hämatologischen Erkrankung beim Menschen. Somit ist MALT1 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung hämatologischer Erkrankungen. Wir untersuchen, wie abnorme Signalübertragung zur Aktivierung der MALT1-Protease bei ABC-DLBCL und anderen Lymphomen beiträgt. Darüber hinaus klären wir nachgeschaltete Mechanismen auf, die MALT1 mit der Proliferation und dem Überleben von Lymphomzellen in Verbindung bringen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt darauf, wie MALT1 seine Funktion ausübt, indem es auf transkriptionelle und posttranskriptionelle Gen-Netzwerke in den Tumorzellen und in der Tumormikroumgebung einwirkt. Zudem betreiben wir Biomarkerforschung, um Patienten zu stratifizieren, die von einer auf MALT1 ausgerichteten Therapie profitieren könnten, und um klinische Reaktionen vorherzusagen.

Ubiquitin ist ein kleines Protein, das kovalent an viele zelluläre Substratproteine gebunden wird, um diese zum Abbau zu markieren oder ihre Funktion zu modulieren. Mehr als 500 menschliche Proteine sind an der Steuerung der Ubiquitin-Konjugation beteiligt, und viele dieser Proteine spielen eine Rolle bei der Regulation zellulärer Signalwege. Wir untersuchen, wie sich das Ubiquitin-System auf Immun- und Entzündungssignale unter physiologischen und pathologischen Bedingungen auswirkt. Mit unserer Arbeit wollen wir neue therapeutische Ansatzpunkte vorschlagen, um Immunreaktionen zu aktivieren oder zu unterdrücken, und neue Wirkstoffkandidaten entdecken, die Immunwege im klinischen Umfeld modulieren können. Außerdem untersuchen wir, wie Ubiquitin-Modifikatoren und -Substrate andere zelluläre Reaktionen beeinflussen, wie beispielsweise die Zellaktivierung durch virale SARS-CoV-2-Faktoren oder zelluläre Transportwege und die Versorgung der Zellen mit Nährstoffen.

MALT1 fungiert bei malignen Lymphomen und anderen soliden Tumoren als tumorzell-intrinsischer Überlebensfaktor. Darüber hinaus wirkt die MALT1-Aktivierung der Antitumorimmunität entgegen, indem sie die Aktivität suppressiver regulatorischer T-Zellen in der Tumormikroumgebung aufrechterhält. Somit ist die MALT1-Protease ein vielversprechendes Ziel für die Krebstherapie. Im Rahmen eines akademischen Wirkstoffentwicklungsprogramms haben wir einen First-in-Class-Inhibitor identifiziert, der spezifisch auf die Immunprotease MALT1 abzielt. Die günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften des MALT1-Leitinhibitors ermöglichen eine selektive gezielte Wirkung auf MALT1 in der Tumormikroumgebung (TME) und lösen dadurch eine verstärkte Antitumorimmunität bei soliden Tumoren aus. Dieses hochinnovative klinische Konzept wird derzeit in einer frühen klinischen Studie (NCT04859777) getestet. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Optimierung von MALT1-Inhibitoren und die Untersuchung des Wirkmechanismus von MALT1-Inhibitoren in verschiedenen Zelltypen und Geweben.