Neue Erkenntnisse zur Funktion von GPX4
Mit dem Preis wird die Entdeckung des sogenannten „Fin-Loops“ in der Glutathionperoxidase 4 (GPX4) gewürdigt. Dabei handelt es sich um einen kurzen Proteinabschnitt, der das Enzym in der Membran einer Nervenzelle verankert und dazu beiträgt, potenziell schädliche Lipidperoxide zu beseitigen. Marcus Conrad verglich GPX4 mit einem Surfbrett: Befindet sich die Finne im Wasser, gleitet GPX4 an der Innenseite der Membran entlang und entgiftet sie während der Bewegung. Bei Kindern, die die R152H-Mutation in GPX4 geerbt haben, kann das Surfbrett die Welle nicht mehr erfassen. Obwohl das Enzym weiterhin vorhanden ist und in Labortests seine katalytische Aktivität behält, ist es in dem Moment, in dem es am dringendsten benötigt wird, nicht mehr richtig wirksam.
Diese entscheidende strukturelle Erkenntnis löste Unklarheiten auf, die über ein Jahrzehnt bestanden hatten. Sie erklärt, warum ein Enzym, das in Aktivitätstests normal erscheint, schwere Erkrankungen verursachen kann. Besonders betroffen sind Nervenzellen, deren Membranen reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren und daher besonders anfällig für Lipidperoxidation sind. Darüber hinaus verdeutlichen die Ergebnisse, warum Ferroptose – eine Form des Zelltods, die einst lediglich als Laborkuriosität galt – heute als bedeutender Faktor bei neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen angesehen wird. Die Forschungsarbeit wurde 2026 in Cell veröffentlicht und nahm Marcus Conrad zufolge fast 14 Jahre in Anspruch.
Für die SSMD-Gemeinschaft ergaben sich daraus unmittelbare und praktische Konsequenzen. Es stehen nun ein mutationsspezifisches Stammzell- und Organoidmodell zur Verfügung, das die Erkrankung nachbildet, ein Mausmodell mit derselben Variante sowie ein Textsystem zur Untersuchung potenzieller Wirkstoffe.
Forschung in Partnerschaft mit betroffenen Familien
Der Raghav Prize wurde für Forschungsarbeiten ins Leben gerufen, die ohne Patienten und ihre Familien nicht möglich gewesen wären. Die drei Kinder aus den USA, deren gemeinsame R152H-Variante den Ausgangspunkt für die Untersuchungen bildete, wurden über ein von Familien aufgebautes Netzwerk ausfindig gemacht. Hautzellen eines betroffenen Kindes wurden zu Stammzellen reprogrammiert und zu kortikalen Nervenzellen und Hirnorganoiden weiterentwickelt. Die Eltern sammelten Spenden, führten ein Register, trugen Sequenzierungsdaten zusammen und ermöglichten den Aufbau einer Biobank. Sanath, der Gründer von CureGPX4, ist Mitautor der Publikation – genau dort gehört eine Patientenorganisation hin, wenn sie einen so großen Beitrag zur Forschungsarbeit geleistet hat.
„Als Raghav diagnostiziert wurde, sagte man uns, es gebe nichts, womit man arbeiten könne. Keinen Mechanismus, kein Modell, kein Medikament, keine Studie – und eine Prognose, die in einem Ton übermittelt wurde, der uns nahelegte, keine weiteren Fragen mehr zu stellen“, sagt Sanath Kumar Ramesh, Gründer der CureGPX4 Foundation. „Marcus und sein Team haben 14 Jahre damit verbracht, aus diesem Nichts eine Struktur zu machen, auf die man auf einem Bildschirm zeigen kann. Viele Wissenschaftler waren freundlich zu meiner Familie. Marcus war freundlich, nahm unsere Anrufe entgegen, schickte uns die Zellen zurück – und löste anschließend das Rätsel.“
„Wir haben den Preis nach unserem Sohn benannt, weil wir möchten, dass sich das Forschungsfeld daran erinnert, für wen diese Arbeit bestimmt ist“, ergänzt Ramesh. „Raghav ist kein Fallbericht. Er ist der Grund, warum es diese Forschung gibt.“
Über den Raghav Prize
Der Raghav Prize wird künftig jährlich an Forschende vergeben, deren Arbeit die Perspektiven für eine äußerst seltene Erkrankung substanziell verändert hat und die diese Forschung in Partnerschaft mit der betroffenen Gemeinschaft durchgeführt haben.
Über die Annahme des Preises hinaus werden die Preisträger um eine Sache gebeten: Sie sollen einen Tag mit den Familien der jeweiligen Krankheitsgemeinschaft verbringen – persönlich oder online – und alle ihre Fragen in der von ihnen gewünschten Ausführlichkeit beantworten. Marcus Conrad hat zugesagt und vorgeschlagen, dass auch die beiden Co-Erstautor teilnehmen.
„Preise in diesem Bereich werden üblicherweise von Gremien vergeben, deren Mitglieder Menschen sind wie ich“, sagt Marcus Conrad. „Dieser Preis kommt von den Familien, die uns die Zellen ihrer Kinder geschickt und anschließend viele Jahre gewartet haben, ohne uns auch nur einmal zur Eile zu drängen. Diesen Preis werde ich auf meinen Schreibtisch stellen und nicht ins Regal.“
Über die Sedaghatian-Spondylometaphysäre Dysplasie
Die Sedaghatian-Spondylometaphysäre Dysplasie (SSMD) ist eine äußerst seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen in GPX4 verursacht wird. Die meisten betroffenen Säuglinge sterben innerhalb weniger Tage nach der Geburt an Atemversagen. Die wenigen Kinder, die überleben, leiden unter schwerwiegenden Entwicklungsverzögerungen, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Hörproblemen, Skelettveränderungen, Krampfanfällen und fortschreitender Neurodegeneration. Weltweit sind weniger als zwölf Kinder bekannt, die mit dieser Erkrankung leben.
