Den Stoffwechsel von Anfang bis Ende verstehen

„Das spätere Risiko für Übergewicht und Stoffwechselerkrankungen hängt nicht allein von den Genen ab – und auch nicht ausschließlich vom späteren Lebensstil“, sagt Prof. Stephan Herzig, Forschungsdirektor bei Helmholtz Munich und Direktor des Instituts für Diabetes und Krebs: „Sogar der Ernährungszustand des Vaters vor der Zeugung hat bereits Einfluss.“

Für Herzig bedeutet das, die Perspektive auf den Stoffwechsel weiter zu fassen: „Wir dürfen nicht nur auf einzelne Erkrankungen wie Diabetes oder Adipositas schauen, sondern müssen den Stoffwechsel als Zusammenspiel vieler Organe und Prozesse über den gesamten Lebensverlauf betrachten“, sagt Herzig. Stoffwechselgesundheit bedeutet dann, dass der Körper im Gleichgewicht bleibt und die beteiligten Organe normal funktionieren. 

Dieses Gleichgewicht kann jedoch auf sehr unterschiedliche Weise gestört werden – durch genetische und epigenetische Einflüsse, Ernährung, Autoimmunreaktionen oder andere Erkrankungen. Die Forschung zum Stoffwechsel richtet sich bei Helmholtz Munich deshalb auf drei Fragen: Welche Faktoren prägen die Stoffwechselgesundheit – und wie wirken sie? Warum verlaufen Stoffwechselkrankheiten von Mensch zu Mensch so unterschiedlich? Und wie lassen sich Erkrankungen oder bereits entstandene Schäden zurückdrängen? 
 

Manche Risikofaktoren für Stoffwechselkrankheiten kennen Forschende heute bereits sehr gut. Beim Typ-1-Diabetes können beispielsweise bestimmte genetische Varianten das Erkrankungsrisiko deutlich erhöhen. In der Freder1k-Studie werden deshalb Neugeborene auf solche Merkmale untersucht. Zeigt ein Kind eine entsprechende Veranlagung, können Präventionsstudien ansetzen, noch bevor das Immunsystem beginnt, die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse anzugreifen. 

Wo Prävention nicht ausreicht, stellt sich die Frage, wie sich ein gestörter Stoffwechsel so beeinflussen lässt, dass nicht nur Blutzucker oder Körpergewicht sinken, sondern zentrale Regelkreise wieder besser funktionieren. Darauf zielen viele neue Therapieansätze bei Helmholtz Munich.

Ein Beispiel sind sogenannte Polyagonisten: Wirkstoffe, die gleichzeitig die Wirkung mehrerer Hormone nachahmen, die der Darm nach der Nahrungsaufnahme freisetzt. Sie greifen gleichzeitig in Appetit, Insulinausschüttung und Energiehaushalt ein und können dadurch Körpergewicht und Blutzucker stärker senken als frühere Medikamente.

„Wir wollen dieses Prinzip so weiterentwickeln, dass die Wirkstoffe nicht nur stärker wirken, sondern auch Nebenwirkungen begrenzen, Muskelmasse erhalten und den erreichten Stoffwechselzustand möglichst langfristig stabilisieren“, sagt Prof. Timo Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas bei Helmholtz Munich. 

Noch näher an einem zentralen Krankheitsmechanismus setzt die Forschung an den insulinproduzierenden Betazellen an. Das Team um Prof. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung, hat mit Inceptor einen Rezeptor entdeckt, der die Insulinwirkung bremst und Insulin in den Zellen zum Abbau leitet. In präklinischen Modellen konnten sich durch die Blockade von Inceptor die Insulinspeicher der Betazellen wieder füllen und ihre Funktion stabilisieren. Der Ansatz zeigt, wohin die klinische Entwicklung zielt: Stoffwechselkrankheiten nicht nur zu kontrollieren, sondern gestörte Funktionen möglichst gezielt wiederherzustellen, um Diabetes zu heilen. Dieser Ansatz wird derzeit bei der Viacure GmbH, einer Ausgründung von Helmholtz Munich, klinisch weiterentwickelt.

Stoffwechselstörungen zeigen sich nicht immer als Gewichtszunahme. Bei der Krebskachexie verlieren Betroffene ungewollt Muskel- und Fettgewebe – oft so stark, dass sie körperlich deutlich geschwächt sind und schlechter auf Krebstherapien ansprechen. Besonders ausgeprägt kann dieser Abbau bei Menschen sein, die zusätzlich an Diabetes erkrankt sind.

Für Stephan Herzig gehört Krebskachexie deshalb in eine umfassende Forschung zu Stoffwechselgesundheit.

„Von außen sieht Kachexie wie das Gegenteil von Übergewicht aus“, sagt er. „Auf molekularer Ebene sind manche Stoffwechseldefekte jedoch erstaunlich ähnlich.“ Tumoren können den Stoffwechsel anderer Organe und Gewebe umprogrammieren und dort Abbauprozesse auslösen.

Ein aktuelles Beispiel aus Herzigs Institut ist das Protein ADAMTSL4: Das Forschungsteam hat gezeigt, dass Tumoren ADAMTSL4 ausschütten und damit in Muskel- und Fettgewebe den TGF-β-Signalweg aktivieren. Das wiederum stößt Abbauprozesse an. ADAMTSL4 könnte damit zu einem Angriffspunkt für Therapien werden, die den unfreiwilligen Gewichtsverlust bremsen oder zurückdrängen.

Auch mit besserer Prävention wird sich nicht jede Stoffwechselkrankheit verhindern lassen. Dann stellt sich die Frage, ob sich eine Erkrankung nur kontrollieren oder tatsächlich zurückdrängen lässt. Bei Prädiabetes kann eine solche Remission gelingen, wenn sich die Blutzuckerregulation wieder normalisiert. Bei bereits entstandenen Organschäden ist das deutlich schwieriger: Vernarbtes Lebergewebe oder Ablagerungen in Blutgefäßen lassen sich bislang meist nicht vollständig beseitigen.

Noch weiter geht die Idee einer Heilung. Beim Typ-1-Diabetes würde sie bedeuten, die verlorene Insulinproduktion dauerhaft wiederherzustellen. Forschende um Prof. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung bei Helmholtz Munich, arbeiten deshalb daran, aus Stammzellen insulinproduzierende Betazellen herzustellen und für Transplantationen zu optimieren. Erste klinische Studien anderer Forschungsgruppen zeigen, dass das Prinzip grundsätzlich funktionieren kann.

Entscheidend ist nun, die transplantierten Zellen dauerhaft funktionsfähig zu halten und vor dem Angriff des Immunsystems zu schützen.

„Wenn uns das gelingt, kommen wir einer funktionellen Heilung des Typ-1-Diabetes entscheidend näher“, sagt Lickert.

Damit aus solchen Ansätzen tatsächlich neue Therapien werden, müssen biologische Erkenntnisse, klinische Daten und technologische Methoden eng zusammenspielen. Personalisierte Stoffwechselmedizin braucht dafür große, sorgfältig charakterisierte Patientengruppen. Künstliche Intelligenz kann in den daraus gewonnenen Daten Muster erkennen: Wer entwickelt wahrscheinlich eine Komplikation? Wer spricht auf eine bestimmte Therapie an? Welche molekularen Angriffspunkte eignen sich für neue Medikamente?

KI hilft aber auch direkt bei der Therapieentwicklung. Gemeinsam mit Forschenden um Prof. Fabian Theis nutzt Lickerts Team sie beispielsweise, um Stresssignale zu identifizieren, die transplantierte Betazellen früh schädigen. Mögliche Schutzmechanismen lassen sich so zunächst rechnerisch untersuchen und anschließend im Labor testen.

Helmholtz Munich verbindet dafür Stoffwechselforschung mit KI, Strukturbiologie, Bioengineering und klinischen Partnern. Über das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung stehen große Patientenkohorten zur Verfügung; die M1 Munich Medicine Alliance verknüpft Helmholtz Munich mit der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), der Technischen Universität München (TUM) und ihren Universitätskliniken. So sollen neue Erkenntnisse schneller in klinische Studien und schließlich in die Behandlung gelangen.

„Je früher sich eine Stoffwechselkrankheit verhindern oder aufhalten lässt, desto größer ist der Nutzen für die Betroffenen – und desto geringer sind meist die langfristigen Kosten für das Gesundheitssystem“, sagt Herzig.

Wo das nicht gelingt, sollen gezielte Therapien Schäden begrenzen, zurückdrängen oder verlorene Funktionen wiederherstellen. Das Ziel bei Helmholtz Munich ist deshalb klar: Stoffwechselgesundheit möglichst lange zu erhalten.